Det er ikke knyttet noen helserisiko til å bruke persille i matlagingen, og i kulinariske mengder kan persille også inntas av gravide. Barn kan spise små mengder persilleblad, men gi ikke medisinske doseringer av persille til barn under to år. Er du over 65 år bør du starte med lave doser med persille og eventuelt øke etter hvert. Hvis man opplever allergiske reaksjoner eller andre uventede bivirkninger når man bruker persille, bør man redusere dosen eller slutte å bruke urten. Gravide kan anvende persille medisinsk for å sette i gang en fødsel, men slik behandling må bare skje i samråd med lege. Andre kvinner kan forsøke å drikke persille-te for å fremkalle menstruasjon.

Persille er en varmende urt. Derfor bør man unngå å bruke den når kroppen kjemper med akutte infeksjoner eller når man har en eller annen betennelse, særlig hvis nyrene er involvert. Pesillefrø bør ikke anvendes som vanndrivende middel hvis væskeansamlinger i kroppen skyldes en hjertesykdom. Ammende kvinner bør unngå vanndrivende midler, noe som også gjelder for medisinske doser av persille.

Urindrivende midler tapper kroppen for kalium, som er et viktig mineral.  Hvis man ofte bruker medisinske preparater med persille, bør man sørge for å spise mye kaliumrik mat som bananer og friske grønnsaker. Selv om noen slankeprogrammer anbefaler urindrivende midler for å fjerne væskeansamlinger, frarådes det å bruke vanndrivende midler til dette formålet, da de kiloene man eventuelt måtte bli kvitt på denne måten raskt vil komme tilbake igjen.

Medisinsk bruk av persillefrø eller eterisk olje av persille må skje med forsiktighet, og må bare anvendes under kyndig veiledning da frøene og oljen er giftige i store doser. Persillefrø og persilleolje må ikke anvendes som medisin av gravide og heller ikke av personer som har betennelser i nyrene. Persillefrø i høye doser kan irritere magen, leveren, hjertet og nyrene. Urtete av persillefrø bør derfor ikke drikkes sammenhengende i mer enn to uker. Ingen interaksjoner mellom persille og andre medisiner er kjent.

Med bakgrunn i at den eteriske oljen innholder apiol, bør oljen brukes med stor forsiktighet. Tatt innvortes i for store doser kan den eteriske oljen gjøre huden følsom for sollys, gi hodepine, kvalme, svimmelhet, elveblest, irritasjoner og betennelser i mage og tarmer, kroniske lever- og nyreskader, nervebetennelse, uregelmessig hjertevirksomhet (arytmi) og kraftige livmorsammentrekninger som kan fremkalle abort.

Personer med kjent allergi eller overfølsomhet for planter i skjermplantefamilien bør unngå persille. Stoffet psoralen i persille er kjent for å ha fremkalt utslett hos jordbruksarbeidere som har høstet store mengder av urten. Personer med sensitiv hud som ofte er i kontakt med frisk persille, bør kjenne til denne mulige bivirkningen.

 Diskuter alltid med lege, naturopat eller farmasøyt før behandling og inntak